Ponovo je aktuelna tema o HPV vakcinaciji kao najpouzdanijoj metodi primarne prevencije raka grlića materice i u AKUGIN ordinaciji.

Rak grlića materice...

          Rak grlića materice je četvrti najčešći zloćudni tumor kod žena u svetu nakon karcinoma dojke, kolorektuma i pluća. Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije iz 2018. godine, svake godine u svetu od karcinoma grlića materice oboli oko 570 000 žena, a od toga oko 311 000 umre od ove bolesti. Incidenca i mortalitet su najveći u siromašnim zemljama i zemljama u razvoju gde predstavlja ozbiljan zdravstveni problem. Prema stopi oboljevanja i umiranja žena od karcinoma grlića materice Srbija se 2020. godine nalazila na trećem mestu u svetu.

          Poslednjih godina jasno se uočava porast incidence i mortaliteta od karcinoma grlića materice, naročito kod mladih žena. Razlozi ovog porasta nisu dovoljno poznati. Smatra se da veća sloboda u seksualnom ponašanju, koja je povezana sa seksualno prenosivim infekcijama, naročito onih izazvanih Humanim papiloma virusima (HPV) kao glavnim uzročnikom karcinoma, u velikoj meri utiče na ovaj porast, kao i nedovoljno razvijena svest o primarnoj i sekundrnoj prevenciji.

Šta su to Humani papiloma virusi?

          Humani papiloma virusi predstavljaju heterogenu grupu virusa koju povezujemo sa nastankom dobroćudnih i zloćudnih tumora epitela anogenitalne regije (karcinom grlića materice, vagine, vulve, penisa i anusa), orofaringealne regije (karcinoma baze jezika, orofarinksa i krajnika), kao i nastankom genitalnih bradavica. Ljudi su jedini poznati rezervoari HPV virusa. Poznato je više od 250 genotipova koji mogu da inficiraju genitalne organe žene, pri čemu njih 13 izazivaju promene na grliću koje mogu da prerastu u karcinom. Možemo ih podeliti na visoko rizične - onkogene koji dovode do pojave prekanceroznih lezija i anogenitalnih karcinoma, i niskorizične HPV genotipove koji izazivaju benigne cerviklane promene i genitalne bradavice. Najvažniji tj. najonkogeniji genotipovi su HPV 16 i 18 koji su odgovorni za nastanak oko 70% zloćudih tumora, dok su za nastanak ukupno 90% odgovorni zajedno HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59 i 66. Za nastanak dobroćudnih tumora - anogenitalnih bradavica (kondiloma) najvažniji su genotipovi  HPV 6 i 11 i odgovorni su za oko 90% ovih promena, ali oni nisu uzročnici karcinoma.

Kako možemo da se zarazimo HPVom?

          Genitalni HPV se prenose bilo kojom vrstom seksualnog kontakta i to vaginalnim, oralnim i analnim putem. Ne toliko česta ali moguća je i vertikalna transmisija tokom trudnoće i  porođaja sa majke na plod. Infekcije su vrlo česte i većina ljudi je zaražena bar nekim od tipova neposredno po početku stupanja u seksualne odnose. Većina osoba zaraženih HPVom su dugi niz godina asimptomatske, a pojedine osobe mogu spontano eliminišu infekciju u toku dve godine (9 od 10 slučajeva). Kada se pojave simptomi, najčešće su to polne bradavice. One nastaju od tipova 6 i 11 koji nisu onkogeni. Veći problem su koinfekcije sa onkogenim tipovima virusa koji se nasele u epitel grlića i vremenom dovode do razvoja bolesti. Jedan polni odnos sa osobom koja ima virus ne znači i direktan prenos infekcije. Ponovljeni, kondomom nezaštićeni odnosi, donose rizik od prenosa HPVa. Najbolja poznata zaštita je HPV vakcinacija i korišćenje kondoma u prvih 6 meseci seksualne veze.

Koji su faktori rizika za nastanak karcinoma grlića materice?

          Dugotrajna perzistentna infekcija HPVom najvažniji je, ali ne i jedini faktor u razvoju patoloških promena u ćelijama. Među faktore rizika spadaju raniji početak seksualnog života, promiskutetno ponašanje tj. čećše menjanje partnera, česti zapaljenski procesi u grliću, kao i upotreba duvanskih proizvoda i stanje imuniteta.  Nakon infekcije ćelije počinju da se menjaju i umnožavaju na nekontrolisan način dovodeći, najčešće kroz duži niz godina, do prekanceroznih lezija - cervikalna intraepitelna neoplazija CIN tj. skvamozna intraepitelna lezija SIL, a nakon toga i do karcinoma.

HPV vakcina i njena uloga u prevenciji bolesti

          Otkriće uzročno poslednične veze između HPVa i karcinoma grlića materice dovelo je do razvoja HPV vakcine koja sprečava infekciju ovim virusom. Vakcinacija protiv HPV je izuzetno važna jer se na ovaj način skoro potpuno sprečava nastanak karcinoma grlića materice kod devojčica, kao i kondiloma, karcinoma spoljnih polnih organa, anusa i ždrela, koji su izazvani HPV infekcijom,

kod oba pola. Veza je naučno dokazana prisustvom HPV virusa u 99,7 % slučajeva raka grlića materice, a profesor Harald Zur Hausen koji se od 1976. godine bavio proučavanjem veze između HPV virusa i raka grlića materice za to je 2008. godine dobio Nobelovu nagradu za medicinu.

Koliko različitih tipova HPV vakcina postoji i od čega se sastoje?

          Vakcine koje su na tržištu štite protiv dva, četiri ili devet sojeva HPV. Sve vakcine štite protiv sojeva 16 i 18, koji u najvećoj meri uzrokuju cervikalni karcinom. Vakcina pruža zaštitu u 70% slučajeva karcinoma grlića materice, 80% karcinoma anusa, 60% vaginalnih karcinoma, 40% vulvarnih karcinoma i izvesnu zaštitu kod oralnih karcinoma.

          Od 2006. godine u različitim zemljama i danas dostupne su četvorovalentna vakcina Gardasil koja štiti od infekcije genotipovima  6, 11, 16 i 18, a od 2009. godine dvovalentna vakcina Cervarix koja štiti od infekcije genotipovima 16 i 18. Od 2015. godine u upotrebi je i devetovalentna vakcina Gardasil 9 kod koje je na četvorovalentnu vakcinu pridodato još pet onkogenih tipova (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58) čime su pokriveni svi najčešći izazivači 90% karcinoma grlića materice. Vakcine sa 4 i 9 sojeva (Gardasil i Gardasil 9) štite i protiv polnih bradavica zahvaljujući sojevima 6 i 11. Vakcine su odobrene od strane FDA i Evropske komisije za vakcinaciju devojaka i žena od 9 do 26 godina, a dugoročna istraživanja dokazala su njihovu sigurnost i efikasnost.

          Pomenute vakcine su profilaktičke, ne leče bolest, namenjene su najpre za sprečavanje infekcije najčešćim tipovima virusa koji uzrokuju zloćudne promene i karcinome anogenitalne regije, pogotovo rak grlića materice. Vakcina sadrži visokoprečišćene čestice nalik virusu (VLP- Virus Like Particles) koje su načijene od L1 proteina omotača određenog onkogenog tipa virusa, a proizvedene rekombinantnom tehnologijom. Ove čestice ne sadrže virusnu DNK pa samim tim ne mogu inficirati ljudske ćelije, ne mogu se razmožavati niti prouzrokovati bolest. Vakcine se razikuju osim po vrsti i količini ovih čestica i po različitim adjuvansima koji su namenjeni za podsticanje jačeg imunog odgovora. Gardasil sadrži inaktivne L1 proteine 4 različita soja HPV, koji su proizvedeni na kvascu Saccharomyces cereviciae. Volumen vakcine je 0.5 ml i pored HPV sadrži pomoćne supstance i to 225 ug aluminijuma, 9.56 mg NaCl, 0.78 mg L-histidina, 50 ug polisorbata 80, 35 ug Na-borata i vodu.

U kom uzrastu je najbolje vakcinisati dete?

          HPV vakcine su najučinkovitije ukoliko se primene kod devojčica ili mladih žena pre izlaganja infekciji HPV-om, odnosno pre stupanja u nezaštićene polne odnose. Obzirom da je HPV veoma rasprostranjen virus, većina devojaka će biti inficirana ubrzo nakon početka seksualnog života. Pretpostavlja se da najmanje 80% seksualno aktivnih osoba oba pola tokom života ima HPV infekciju. Iz tih razloga vakcinacija seksualno aktivnih i inficiranih adolescentkinja i žena može da bude manje efikasna pa čak i da nema nikakvog učinka u sprečavanju prekanceroznih promena i karcinoma. I pored toga vakcinacija se preporučuje bez obzira na seksualnu aktivnost i izloženost HPV-u (pozitivan HPV test) pod pretpostavkom da je mala šansa da osoba bude inficirana sa svih devet onkogenih tipova virusa. 

          Brojne studije su pokazale da primena vakcine u što ranijoj životnoj dobi dovodi do razvoja jačeg imunog odgovora (viši titar antitela), pa se u većini zemalja preporučuje primena od 9. do 12. godina za devojčice i dečake, dok je za odrasle granica do 26.godine. Novija istraživanja pokazuju da se mogu davati i kod starijih osoba. FDA je 2018. godine odobrila Gardasil 9 kod žena i muškaraca do 45. godina starosti, ali je manje efikasna vakcina, s obzirom da je najmanje 80% osoba već bilo u kontaktu sa HPV virusom.

U koliko doza se primenjuje vakcina i koliko dugo je pacijentkinja zaštićena od HPV infekcije?

         Vakcina se daje u dve ili tri doze u zavisnosti od uzrasta i imunskog statusa, i pruža zaštitu najmanje 5 do 10 godina. Inicijalno vakcinacija se obavljala u seriji od tri doze date u periodu od šest meseci intramuskularnom injekcijom, najčeće u deltoidni mišić (predeo nadlaktice).  Nakon primene prve doze, druga se daje nakon dva, a treća doza nakon 6 meseci od prve doze (0,2,6). Novija klinička ispitivanja su pokazala da je primena dve doze vakcine u razmaku od 6 meseci u ranijoj životnoj dobi od 9 do 14 godina dovoljna, jer dovodi do ekvivalentnog titra antitela kao i primena tri doze vakcine ukoliko se primenjuje između 15. i 26. godine. Trenutno se vrše studije o efikasnosti primene samo jedne doze vakcine i govore u prilog tome da samo jedna doza vakcine može da štiti od HPV infekcije i do 10 godina. Titar antitela nakon vakcinacije je 10 do 100 puta veći od titra antitela nastalog kod prirodno zaraženih osoba. Nakon kompletne vakcinacije titar antitela se smanjuje u narednih 18 meseci i zadržava nivo koji je i dalje viši od prirodnog imuniteta, a pretpostavlja se da štiti od infekcije. Nažalost minimalni titar antitela koji štiti od bolesti nije poznat. Kako bi se održavala zaštita od infekcije HPVom nepohodno je da žena primi pojedinačnu dozu vakcine nakon 5 godina od inicijalne vakcinacije što naknadno nekoliko puta povećava titar antitela na HPV.

Koje su neželjene reakcije nakon primene vakcine?

          Vakcinacija se do sada pokazala izuzetno pozdanom. Višegodišnja klinička ispitivanja ukazala su samo na blage propratne reakcije tipične za sve vakcine kao što su otok, svrab, crvenilo na mestu injekcije i ređe temperaturu, mučninu i vrtoglavicu. Ono što izdvaja Gardasil je da može da izazove kratkotrajni gubitak svesti (sinkopu) i zato je preporučeno da osoba sedi ili leži dok prima vakcinu i da ostane u tom položaju i prati se u ambulanti sledećih 15. minuta.

Da li postoje kontraindikacije za primenu vakcine?

          Osobe koje su imale neki vid alergijske reakcije opasne po život (anafilaktički šok) ne bi smele primiti vakcinu. Osobe koje su preosetljive na kvasac ne treba da se vakcinišu, sve dok se kvasac koristi u toku proizvodnje vakcine. Osobe sa blagom ili srednje teškom akutnom bolesti ili febrilnošću, ne bi trebalo da se vakcinišu do prestanka simptoma bolesti.

Da li je dozvoljena vakcinacija tokom trudnoće i dojenja?

          Vakcinacija protiv HPV se ne preporučuje u trudnoći. FDA je svrstala HPV vakcinu u kategoriju B, što znači da nije pokazan nepovoljan efekat na fetus u toku istraživanja na životinjama. Nije pokazano da HPV vakcina ima nepovoljno dejstvo na tok trudnoće ili na fetus, ali ipak treba biti obazriv. Ukoliko je pacijentkinja zatrudnela u intervalu između dve doze, može nastaviti vakcinaciju tek po završetku trudnoće, a bezbedno je da vakcinu primi i za vreme dojenja.

 Da li treba vakcinisati i dečake i muškarce?

          Pitanje koje se postavlja je i da li treba dečake uključiti u program vakcinacije. U Srbiji, vakcinacija nije trenutno preporučena za muški poli jer se još ne zna do koje mere će ih ona efikasno štititi od infekcije HPV-om. Vakcinacija dečaka mogla bi doprineti kolektivnom imunitetu, nudila bi zaštitu od drugih karcinoma anogenitalne regije muškaraca povezanih sa HPV-om (karcinom penisa i anusa) kao i genitalnih bradavica kod vakcinisanih subjekata. Takođe obzirom da muškarci mogu da prenesu infekciju HPV-om svojim partnerkama smanjila bi se transmisija virusa. Karcinomi genitalija kod muškaraca su mnogo ređi nego cervikalni karcinom kod žena, zbog čega se HPV vakcina i dalje ne preporučuje u svim zemljama.  HPV vakcina je preporučena kod muškog pola u 9 zemalja, uključujući SAD, Veliku Britaniju, Irsku, Australiju i Novi Zeland. Preporučene vakcine su Gardasil i Gardasil 9, ali ne i Cervarix, pre svega zato što ne štiti od polnih bradavica.

Šta je to terapeutska HPV vakcina?

          S obzirom da nisu svi sojevi HPV pokriveni vakcinom, u toku je istraživanje pronalaska nove vakcine, koja će sadržati i L2 protein kapsule virusa. Pored preventivnih vakcina Gardasil i Cervarix, u toku su istraživanja za pronalazak terapeutske HPV vakcine, koja će podsticati imunski odgovor na HPV infekciju na one karcinome uzrokovane HPV virusom. Ove vakcine se baziraju na zaštiti od dva glavna proteina E6 i E7 sojeva 16 i 18, čija je ekspresija neophodna za rast malignih ćelija cervikalnog karcinoma, kao i polnih bradavica. U toku su 3 studije o terapeutskoj HPV vakcini, koja se naziva MEL-1 ili MVA-E2, u zavisnosti od studije. Terapeutska DNK vakcina VGX-3100 je odobrena za kliničko ispitivanje od strane Evropske Medicinske Agencije za terapiju cervikalne intraepitelne neoplazije (prekancerozne lezije) i to protiv E6 i E7 proteina sojeva 16 i 18i 2017. godine je počela završna III faza kliničkih ispitivanja.

Da li je vakcinacija protiv HPVa obavezna?

          U cilju prevencije bolesti izazvanih HPVom, Svetska zdravstvena organizacija preporučuje obaveznu vakcinaciju protiv Humanog papiloma virusa. Imunizacija protiv HPV virusa u svetu je zaživela 2006. godine i u tom periodu do sada je vakcinisano više od milion dece što je dovelo do smanjenja stope obolevanja od prekanceroznih promena i karcinoma grlića materice za oko 90% posto. Nažalost, u našoj zemlji ova vakcina je preporučena, ali ne i obavezna, domovi zdravlja po Srbiji, sem u Novom Sadu, je uglavnom ne dobijaju, a cena vakcine je takva da nije svima dostupna i cena po apotekama se kreće i do 15000 dinara.

dr Gorana Popić